کشف عامل مولکولی کلیدی در گسترش پیری سلولی و امید به درمان‌های نوین

پروتئین HMGB1؛ پیام‌رسان پیری

مطالعات جدید نشان می‌دهد که پروتئینی به نام «HMGB1» به عنوان یک پیام‌رسان پیری حساس به «اکسایش-کاهش» (redox) عمل می‌کند. این پروتئین سیگنال‌هایی را حمل می‌کند که قادرند سلول‌های سالم را به سلول‌های پیر و ناکارآمد تبدیل کنند.

به طور معمول، پروتئین HMGB1 در هسته سلول‌ها قرار دارد و به سازماندهی DNA کمک می‌کند. اما زمانی که سلول‌ها تحت فشار قرار می‌گیرند یا پیر می‌شوند، این پروتئین را به محیط اطراف خود آزاد می‌کنند. شکل شیمیایی این پروتئین در خارج از سلول، بسته به میزان اکسیژنی که در معرض آن قرار گرفته، متفاوت است.

نقش شکل کاهش‌یافته پروتئین در تسریع پیری

تیم تحقیقاتی از دانشکده پزشکی دانشگاه کره کشف کرده‌اند که تنها شکل کاهش‌یافته این پروتئین به عنوان یک شتاب‌دهنده پیری عمل می‌کند. محیط شیمیایی تعیین‌کننده این است که آیا این پروتئین باعث آسیب می‌شود یا خیر. شکل کاهش‌یافته HMGB1 که در معرض اکسیژن زیادی قرار نگرفته است، می‌تواند به گیرنده‌های سلولی متصل شده و مسیرهای پیری را فعال کند. در مقابل، شکل اکسیدشده این توانایی را از دست می‌دهد.

برای تأیید این موضوع، دانشمندان آزمایش‌های گسترده‌ای را با استفاده از سلول‌های ریه، کلیه، پوست و ماهیچه انسان انجام دادند:

• هنگامی که سلول‌های سالم به مدت چند روز با شکل کاهش‌یافته HMGB1 مواجه شدند، علائم پیری را نشان دادند.
• تقسیم سلولی آنها متوقف شد و نشانگرهای پیری را از خود بروز دادند.
• این سلول‌ها شروع به آزاد کردن مولکول‌های التهابی کردند.
• در مقابل، سلول‌هایی که با شکل اکسیدشده مواجه شدند، سالم باقی ماندند و به طور عادی به تقسیم خود ادامه دادند.
• این تأثیر در تمام انواع سلول‌های آزمایش‌شده ثابت بود.

چرخه مضر پیری و انتشار آن در بدن

توالی‌یابی ژنتیکی پیشرفته نشان داد که شکل کاهش‌یافته HMGB1 سیگنال‌های مولکولی خاصی را فعال می‌کند. هنگامی که پژوهشگران این مسیرها را با داروهای موجود مسدود کردند، اثرات پیری از بین رفت و تأیید شد که شکل کاهش‌یافته از طریق این مکانیسم‌ها عمل می‌کند.

این کشف یک چرخه بالقوه مضر را آشکار می‌کند: با افزایش سن افراد و تجمع سلول‌های سالخورده بیشتر، پروتئین HMGB1 کاهش‌یافته بیشتری آزاد می‌شود که باعث می‌شود حتی سلول‌های سالم بیشتری نیز سالخورده شوند. به این ترتیب، پیری ممکن است از طریق پیام‌رسان‌های مولکولی در بدن منتشر شود.

آزمایش‌ها بر روی حیوانات و انسان‌ها:

• موش‌های جوان: تزریق دوز ۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن از شکل کاهش‌یافته این پروتئین به موش‌های جوان و سالم، در عرض یک هفته علائم شبه پیری را در آنها ایجاد کرد. بافت ماهیچه آنها سطوح بالایی از نشانگرهای پیری را نشان داد.
• موش‌های ۱۵ ماهه: درمان موش‌های ۱۵ ماهه با آسیب‌های عضلانی، با آنتی‌بادی‌هایی که این پروتئین را مسدود می‌کنند، منجر به بهبود عضلانی بهتر، التهاب کمتر و عملکرد فیزیکی بهبودیافته در مقایسه با موش‌های درمان‌نشده شد.
• نمونه‌های خون انسان: نمونه‌های خون افراد ۷۰ تا ۸۰ ساله، حاوی سطوح بالایی از شکل کاهش‌یافته این پروتئین در مقایسه با افراد ۴۰ ساله بود.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که تداخل با پروتئین HMGB1 می‌تواند به کاهش اختلال عملکرد مرتبط با سن کمک کند.

کاربردهای آینده در درمان‌های ضد پیری

این کشف چندین مسیر بالقوه را برای توسعه درمان‌های ضد پیری باز می‌کند. دانشمندان می‌توانند داروهایی را برای مسدود کردن اتصال شکل کاهش‌یافته پروتئین HMGB1 به گیرنده خود توسعه دهند. برخی از این رویکردها ممکن است از هم‌اکنون قابل اجرا باشند؛ این مطالعه نشان داد که داروهای موجود که مسیر گیرنده را هدف قرار می‌دهند و قبلاً برای درمان برخی بیماری‌های خودایمنی تأیید شده‌اند، می‌توانند پیری ناشی از این پروتئین را در سلول‌ها مهار کنند.

این مطالعه در مجله Metabolism منتشر شده و درک دانشمندان از پیری را تغییر می‌دهد. به جای اینکه پیری یک فرآیند جداگانه باشد که به طور مستقل در هر سلول رخ می‌دهد، ممکن است از طریق پیام‌رسان‌های شیمیایی در بافت‌ها و اندام‌ها گسترش یابد. شکل کاهش‌یافته پروتئین HMGB1 به عنوان یک مولکول ترویج‌دهنده پیری و یک هدف امیدوارکننده برای درمان‌های آینده برجسته شده است.