یک جهش میکروسکوپی در DNA، جنسیت موش‌ها را تغییر داد

جهش میکروسکوپی و تغییر جنسیت

پژوهشگران دانشگاه بار ایلان در مطالعه‌ای که نتایج آن در نشریه علمی Nature Communications منتشر شده، نشان دادند که افزودن تنها یک باز ژنتیکی در بخشی غیرکدکننده از ژنوم، موش‌های دارای کروموزوم‌های XX را که به طور طبیعی ماده هستند، به سمت توسعه بیضه و اندام‌های جنسی نر سوق می‌دهد.

این کشف، اهمیت بخش‌های غیرکدکننده DNA را که زمانی «DNA زائد» یا «DNA بی‌مصرف» نامیده می‌شدند، برجسته می‌کند. اکنون مشخص شده است که این بخش‌ها نقش حیاتی در تنظیم فعالیت ژن‌ها و کنترل فرآیندهای زیستی دارند.

نیتزان گونن از دانشکده علوم زیستی گودمن و موسسه نانوفناوری و مواد پیشرفته دانشگاه بار ایلان اظهار داشت: «این یافته بسیار شگفت‌انگیز است، زیرا تنها یک حرف DNA از میان حدود 2.8 میلیارد حرف موجود در ژنوم توانسته تغییری بنیادین در روند رشد جنسی ایجاد کند. این موضوع نشان می‌دهد DNA غیرکدکننده می‌تواند تأثیری عمیق بر رشد و بیماری‌ها داشته باشد.»

نقش کلیدی عنصر تنظیمی Enh13

محققان در این پژوهش بر روی یک عنصر تنظیمی موسوم به Enh13 تمرکز کردند. این بخش از DNA فعالیت ژن Sox9 را کنترل می‌کند که یکی از مهم‌ترین ژن‌های موردنیاز برای تشکیل بیضه است.

• در جنین‌های ماده، ژن Sox9 برای تشکیل تخمدان باید خاموش بماند.
• در جنین‌های نر، فاکتورهای مولکولی خاصی به Enh13 متصل شده و Sox9 را فعال می‌کنند تا فرآیند تشکیل بیضه آغاز شود.

پژوهشگران دریافتند که Enh13 مانند یک کلید مولکولی عمل می‌کند. در جنس نر این کلید ژن Sox9 را روشن می‌کند و در جنس ماده عوامل دیگری به همان ناحیه متصل می‌شوند تا این ژن را سرکوب و خاموش نگه دارند.

ویرایش ژن با فناوری CRISPR

تیم تحقیقاتی با استفاده از فناوری ویرایش ژن CRISPR، یک جهش بسیار کوچک در ناحیه Enh13 ایجاد کرد که شامل اضافه شدن تنها یک جفت‌باز به توالی DNA بود.

نتایج نشان داد این تغییر کوچک، توانایی سیستم سرکوب‌کننده در موش‌های ماده را مختل می‌کند. در نتیجه، ژن Sox9 در موش‌های XX فعال شده و زنجیره‌ای از رویدادهای زیستی را آغاز می‌کند که در نهایت به تشکیل بیضه و رشد کامل ویژگی‌های جنسی نر هم در اندام‌های داخلی و هم در اندام‌های خارجی منجر می‌شود.

برای بررسی دقیق‌تر، دانشمندان چندین مدل مختلف موش آزمایشگاهی ایجاد کردند:

• در برخی مدل‌ها، تنها یک جفت‌باز به DNA افزوده شد.
• در برخی دیگر، سه جفت‌باز حذف شد.

هر دو نوع تغییر، با وجود بسیار کوچک بودن، موجب شدند موش‌های XX به جای تخمدان، بیضه تشکیل دهند. محققان سپس با استفاده از آزمایش‌های سلولی موسوم به Reporter Assays بررسی کردند که این تغییرات چگونه فرآیند طبیعی تنظیم ژن را مختل می‌کنند.

نقش دوگانه Enh13 در رشد جنسی

این یافته‌ها ادامه پژوهش دیگری از همین گروه تحقیقاتی است که در سال 2024 منتشر شده بود. در آن مطالعه مشخص شده بود که برخی جهش‌های کوچک دیگر در ناحیه Enh13 می‌توانند نتیجه‌ای کاملاً معکوس داشته باشند و باعث شوند موش‌های دارای کروموزوم‌های XY به صورت ماده رشد کنند.

در کنار هم قرار دادن نتایج دو مطالعه نشان می‌دهد که Enh13 دارای نقشی دوگانه است:

• از یک سو برای فعال‌سازی مسیر رشد جنسی نر ضروری است.
• از سوی دیگر باید در جنین‌های ماده به طور مؤثر سرکوب شود تا رشد تخمدان به درستی انجام گیرد.

پیامدهای احتمالی برای اختلالات رشد جنسی در انسان

دانشمندان معتقدند این کشف می‌تواند در درک بهتر اختلالات رشد جنسی یا DSD (Differences of Sex Development) در انسان نیز اهمیت زیادی داشته باشد. این گروه از اختلالات حدود یک مورد در هر 4 هزار تولد را در سراسر جهان شامل می‌شود.

با وجود پیشرفت‌های گسترده در تعیین توالی ژنوم، هنوز بیش از نیمی از موارد DSD از نظر ژنتیکی بدون توضیح باقی مانده‌اند. علت این موضوع آن است که اغلب آزمایش‌های ژنتیکی تنها بخش‌های کدکننده پروتئین را بررسی می‌کنند و نواحی تنظیمی غیرکدکننده کمتر مورد توجه قرار می‌گیرند.

الیشوا آبر‌باک، دانشجوی دکترا و نویسنده اصلی این تحقیق گفت: «یافته‌های ما نشان می‌دهد که نگاه کردن صرف به ژن‌ها کافی نیست. بسیاری از جهش‌های بیماری‌زا ممکن است در بخش‌های غیرکدکننده ژنوم قرار داشته باشند؛ نواحی‌ای که پروتئین تولید نمی‌کنند اما فعالیت ژن‌ها را کنترل می‌کنند.»

آغاز جست‌وجو برای کشف نواحی تنظیمی بیشتر

محققان بر این باورند که Enh13 تنها یکی از تعداد زیادی عناصر تنظیمی موجود در DNA غیرکدکننده است که می‌توانند در تعیین جنسیت و سایر فرآیندهای رشد نقش داشته باشند. به همین دلیل، این گروه پژوهشی اکنون در حال شناسایی نظام‌مند سایر نواحی تنظیمی مشابه و بررسی عملکرد زیستی آنها هستند.

این مطالعه بار دیگر نشان می‌دهد که حتی کوچک‌ترین تغییرات در ژنوم می‌توانند پیامدهای گسترده‌ای بر رشد و عملکرد موجودات زنده داشته باشند و درک نقش DNA غیرکدکننده می‌تواند افق‌های جدیدی در تشخیص و درمان بیماری‌های ژنتیکی بگشاید.